Neuroplasticidad y Enfermedad de Alzheimer

2008-05-07T10:49:00.000-07:00

Resumen
La Neuroplasticidad es la potencialidad del Sistema Nervioso de modificarse como
consecuencia de su propia actividad. Se realizó una revisión bibliográfica acerca de los
mecanismos neuroplásticos de la memoria y su vinculación con las posibles vías de
tratamiento en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el farmacológico. Se evidencia la
vinculación de los nuevos tratamientos con los procesos plásticos a nivel celular y
sináptico.
Palabras claves: neuroplasticidad, enfermedad de Alzheimer.
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Introducción
La capacidad o potencialidad del Sistema Nervioso Central de cambiar sus relaciones
funcionales y estructurales en respuesta a estímulos externos o internos (factores genéticos
y epigenéticos) se conoce como Neuroplasticidad (1)
Esta es universal y se mantiene durante toda la vida: puede producir afectaciones y
mejorías, y se relaciona en el tiempo con alteraciones o cambios de diferentes índoles que
se producen en el Sistema Nervioso (1, 2, 3).
La Neuroplasticidad tiene lugar a diferentes niveles de organización de la materia, los
acercamientos experimentales a ella va n desde estudios conductuales hasta los análisis de
actividad y expresión de proteínas (1, 2, 3).
Probablemente, en muchas de las formas de plasticidad, si no en todas, subyacen
modificaciones en las conexiones de los circuitos neurales implicados (1).
Si bien el Sistema Nervioso mantiene durante toda la vida la potencialidad de cambiar
como consecuencia de la experiencia existen períodos críticos. En algunos de estos
períodos críticos las capacidades neuroplásticas son elevadas; en otros momentos no lo son
tanto. El envejecimiento como proceso deteriora esta capacidad.
Desarrollo
Uno de los rasgos más notables del envejecimiento es la pérdida sustancial de la memoria.
El aprendizaje; que como se sabe es una manifestación de la plasticidad del Sistema
Nervioso, se reduce también en animales viejos (4, 5, 6)
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En 1973 se encontraron las primeras evidencias experimentales que apoyaban las
suposiciones de Cajal y de Hebb, que las sinapsis tienen la capacidad de modificarse como
consecuencia de su actividad (7). Este fenómeno se conoce como potenciación sináptica
duradera o más usualmente por sus siglas en Inglés LTP (Long-term potentiation) y
consiste en un incremento sostenido en la eficacia de la transmisión sináptica después de
estimular una vía aferente con estímulos de alta frecuencia de repetición (EAFR), esto es
todo el proceso de transmisión que ocurre más rápidamente y en mayor magnitud (7, 8).
Tales cambios se producen inmediatamente y poseen una duración variable, en dependencia
del protocolo utilizado para su inducción, que va desde algunas horas, días y hasta semanas.
La LTP, desde su descubrimiento ha sido propuesta como un modelo celular de los
procesos que subyacen en el aprendizaje y la memoria (8)
Dos analogías fundamentales sustentan la sugerencia de que la LTP pueda considerase un
buen modelo de aprendizaje y memoria: El hecho de que la potenciación a largo plazo es un
cambio de conectividad duradero que depende de la actividad y que fue descrito en el
hipocampo, una estructura relacionada con la memoria.
El hipocampo es una estructura límbica cortical, que desde los años cincuenta se sabe que
está implicada en algunas formas de memoria (9). Si bien el hipocampo no parece ser el
almacén definitivo de contenidos de memoria bien establecidos, las evidencias clínicas y
experimentales indican que el hipocampo cumple funciones importantes en la
consolidación de la memoria (10). Aunque no se excluye su participación en otras formas de
memoria, se conoce que está involucrado tanto en la memoria espacial en roedores como en
la memoria explícita en humanos (11, 12, 13, 14). El hipocampo recibe de la corteza grandes
volúmenes de información multimodal, la asocia, la retiene durante el procesamiento, la
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amplifica, probablemente la compara con la ya existente y contribuye a su consolidación en
la corteza cerebral (15).
El hipocampo y la amígdala participan simultáneamente, tanto en los estados iniciales de la
formación de la memoria, como en la recuperación (16, 17, 18,19, 20)
Existen algunas evidencias que muestran que durante algunas formas de aprendizaje y
memoria se producen cambios de conectividad similares a los que ocurren en la LTP posttetánica.
Por ejemplo, el condicionamiento del reflejo corneal en los conejos (21) produce un
incremento de la eficacia en la transmisión de las sinapsis vía perforante-células granulares.
Plasticidad sináptica, un evento que depende de la historia reciente.
Sin embargo, los cambios en la eficacia de la transmisión sináptica-su magnitud y duracióndependen
en gran medida de la actividad reciente de esa misma sinapsis. La activación de
una aferencia que produce cambios de corta duración puede, puede sin embargo, bloquear
sucesivos intento de inducir cambios duraderos como la potenciación sináptica duradera (22)
e incluso facilita la inducción de fenómeno inverso, esto es la depresión sináptica duradera
(LTD) (23). Todo lo cual significa que la plasticidad sináptica puede ser modulada por su
actividad reciente. A esta plasticidad de la plasticidad sináptica, pues no siempre es un
patrón de actividad puede inducir plasticidad, se le ha denominado metaplasticidad (24).
Aunque si se aplican tétanos mucho más fuerte si es posible inducir la LTP, lo que ha hecho
suponer que la actividad anterior modifica el umbral, lo eleva no la bloquea completamente
(25).
La Reserva Cerebral, puede ser el resultado de una habilidad innata o de los efectos de las
experiencias vividas, tales como la educación o la ocupación laboral (Manly, Touradji,
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Tang y Stern, 2003) (26). Siguiendo esta línea, la reserva cognitiva se considera como un
mecanismo activo basado en la aplicación de los recursos aprendidos gracias a una buena
educación, profesión o inteligencia premórbida. (Stern, Albert, Tang y Tsal, 1999) (27).
Otros autores sugieren el término “Reserva Cerebral” para hablar de ideas más pasivas de
reserva, basándose en características propias del individuo tales como el tamaño cerebral, el
número de neuronas o la densidad sináptica que ayudan a compensar posibles
enfermedades degenerativas del Sistema Nervioso Central (SNC). Los mecanismos por los
cuales se establece la reserva cerebral de cada individuo pueden estar genéticamente
determinados, como en el caso del tamaño cerebral, la inteligencia innata y las
enfermedades hereditarias (Carnero-Pardo, 2000) (28).
Dennis y colaboradores (2000) (29) plantean que la reserva cerebral se refiere al tejido del
SNC disponible para el cambio adaptativo, o la plasticidad en respuesta a los eventos
normales y anormales ocurridos durante toda la vida.
Otro estudio dirigido por el neurólogo Raúl de la Fuente Fernández (30), compararon los
efectos de dos tipos de neuroprotectores: por un lado tratamientos de "rescate celular" para
disminuir la pérdida de neuronas y por otro estrategias encaminados a proteger esta
capacidad cerebral mediante el entrenamiento de habilidades intelectuales, para aumentar la
reserva cognitiva, demostrándose la importancia de estas estrategias educativa. Es decir la
estimulación repetitiva de información es uno de los factores fundamentales en el refuerzo
de la memoria.
La idea que hay detrás de la Reserva Cognitiva es que el cerebro intenta compensar
activamente a la histopatología. Las personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor
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mediante la utilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendo
funcionar con más normalidad pese a su afectación o daño histológico (29, 30, 31)
Esta reserva tiene que ver con la capacidad de la”neurogénesis" según Ávila y Marina (32, 33)
es decir, como la capacidad de que en los pocos sitios donde se pueden desarrollar nuevas
neuronas y/o sinapsis, éstas se puedan conectar con las redes neuronales ya existentes.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las patologías geriátricas más frecuentes y
con mayor prevalencia en nuestro país (34, 38, 39). Se le considera como un trastorno
neurodegenerativo progresivo, con características clínicas y patológicas distintivas. Se sabe
que existen diferencias individuales en la edad del comienzo, el patrón del deterioro
cognitivo y en el curso de esta enfermedad.
En la actualidad debe verse a la EA, desde el punto de vista de diferentes cambios
neuroplásticos negativos, que se producen dentro del SNC. Su prevalencia se duplica cada
5 años después de los 65 años (34, 37), alcanzando el 16 % en pacientes con edades
comprendidas entre 80 y 85 años (36), y constituye del 50 al 60 % de los síndromes
demenciales en estudios posmorten (34, 37). Se calcula que existen entre 18 y 22 millones de
personas afectadas por esta enfermedad 1, en Cuba estudios muestran una prevalencia entre
y 11 por cada cien habitantes (38, 39).
Desde que Alois Alzheimer describiera los cambios en su artículo "Una enfermedad grave
característica de la corteza cerebral", luego de la observa ción del cerebro de la paciente
Auguste D, han transcurrido cien años. Durante este periodo diferentes teorías han tratado
de explicar su etiología (34, 35, 38, 44)
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Como cualquier proceso del SNC, la EA no es inmutable y depende de factores genéticos y
ambientales. En la actualidad se reconocen que existen factores genéticos y epigenéticos
relacionado con el surgimiento de la enfermedad. Los factores genéticos son los
responsables entre 1% y el 10 % de los casos (36) (enfermedad de Alzheimer genética) por
transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14
(presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APPo PPA), con una edad de
presentación generalmente anterior a los 65 años. Ver tabla 1.
Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP; OMIM (herencia mendeliana humana en
línea) *104760) (Cromosoma 21).
Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311) (Cromosoma 14).
Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759) (Cromosoma 1).
Polimorfismos (variantes genéticas) que pueden incrementar la susceptibilidad de padecer
enfermedad de Alzheimer esporádica (90-95% de todos los casos):
Confirmados:
Alelo e4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE) (Cromosoma 19).
No confirmados universalmente (resultados variables en los estudios de réplica):
Gen de la a-2 macroglobulina.
Gen del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Gen de la a-1 antiquimiotripsina.
Gen de butirilcolinesterasa K.
Gen de Ubiquitina.
Gen de la proteína tau.
Genes mitocondriales (Citocromo-oxidasas I y II).
Genes de las interleucinas 1A y 1B.
Tabla 1 Mutaciones que explican los casos de EA familiar de comienzo temprano. (1-10 %
de los casos).
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Cada vez es más abrumadora la evidencia epidemiológica de que los factores de riesgo
vascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipidemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo),
y otros como la intoxicación crónica leve por metales como el cobre, favorecen también el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas genéticamente predispuestas (34-
37).
Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta, el mantenimiento de un peso
corporal adecuado y algunos medicamentos, lo que incrementa su importancia
epidemiológica (34-37).
Se sabe en la actualidad de determinados estudios que pueden realizarse en etapas
preclínicas de la enfermedad como son la pruebas de marcadores genéticos o anticuerpos
anti amiloides o más recientemente la tomografías computarizadas por emisión simple de
fotones o la resonancias magnéticas funcionales donde se demuestra afectación del peso
encefálico de las regiones temporales y en especial hipocampo , uno de las estructuras del
SNC con mayor afectación en esta enfermedad y relacionada estrechamente con los
mecanismos de memoria (45-47).
El curso natural de la EA, está muy relacionado con los cambios histopatológicos que
ocurren en el cerebro de estos pacientes. Existen diferentes cambios neuropatológicos, entre
los que se citan: la pérdida de neuronas y sinapsis, la angiopatía amiloidea, la placa senil y
el cambio neurofibrilar de Alzheimer y el "AMY plaque" (34, 35, 37, 45-46)
A pesar de lo anteriormente expuesto, dos personas pueden tener la misma cantidad de
afectaciones histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer, pero una de ellas puede
mostrarse mucho más demenciada que la otra. Esta diferencia se puede explicar teniendo en
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cuenta el concepto antes planteado de Reserva Cerebral o Reserva Cognitiva (30, 31, 32, 48-46) ,
es decir, los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y/o adquirida (cociente
intelectual, cultura, estudios académicos, participación en actividades intelectuales y de
esparcimiento como juegos de mesa, baile...) presentan la enfermedad más tarde que los
sujetos con menor Reserva Cognitiva, con igual cantidad de lesiones histopatológicas
cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros (30, 31, 32, 48-46).
Se puede hablar de la modulación de los procesos funcionales y/o fisiopatológicos que
subyacen a nivel celular y sináptico en la Enfermedad de Alzheimer, por ejemplo algunos
de los tratamientos actuales se basan en el hecho de que existe un déficit colinérgico a nivel
del SNC en especial en la región el hipocampo (49-51).
Recientemente se ha demostrado que la estimulación de la amígdala basolateral prolonga
procesos de plasticidad sináptica en el hipocampo que resultan esenciales para la formación
y consolidación de la memoria (52-56). Incluso esta modulación se produce en un modelo
animal de la enfermedad de Alzheimer, donde se observó un mejoría de la afectación de la
memoria espacial (57-58), una de los tipos de memoria que se afectan frecuentemente en esta
patología (es aquel paciente que no sabe donde esta y como volver a su casa o a
determinado lugar). Este resultado podría ser una nueva línea de tratamiento de esta
enfermedad (57-58).
Otra de las variantes de tratamiento seria posiblemente teniendo en cuenta la formación de
las placas seniles. En la actualidad existen diferentes tipos de medicamentos relacionados
con las placas seniles de la EA (34, 41, 49, 51, 59, 60). Los más comúnmente usados son los
estrógenos, los anti- inflamatorios y los antioxidantes. Estos estrógenos tienen una fuerte
acción protectora de las neuronas contra todo tipo de agresión o insulto, por ejemplo, la
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10
presencia de amiloide beta en el caso del Alzheimer (34, 51, 59, 60). Es posible también que se
desarrollen estrógenos que carezcan de efectos feminizantes y se puedan administrar a los
hombres con esta misma intención. Realmente alrededor de la placa neurítica se producen
cambios neuroplásticos desfavorables producto de la presencia de A-beta como son una
respuesta inflamatoria marcada, con aumento de la expresión de la ciclooxigenasa (COX) 1
y 2, lo cual conduce al incremento de la síntesis de prostaglandinas y de especies reactivas
del oxígeno, que causan la muerte de la célula. Además, el A-beta activa a la microglia, que
secreta neurotoxinas y conduce a la muerte celular (41, 59, 60). Las neuronas son
especialmente propensas a sufrir el daño oxidativo causado por los radicales libres; esta
susceptibilidad es aun mayor en la EA, Por eso se está estudiando si los más modernos
agentes anti-inflamatorios como el celecoxib (Celebrex) o el rofecoxib (Vioxx) retrasan
efectivamente el avance de la enfermedad. La oxidación es una reacción intermedia en la
acción neurotóxica de la amiloide beta. De ahí que los agentes antioxidantes tengan una
razón para su empleo en el Alzheimer. Se han de usar combinados (por ejemplo, vitaminas
C y E, acetilcisteina, coenzima Q10, ácido lipoico, ácido fólico, biotina, vitamina B6 y
extracto de gingko biloba) (34, 41, 51, 59, 60).
El A-beta se precipita para formar haces neurofibrilares intraneuronales que provocan la
muerte de la célula (34, 41, 59, 60).
Otra línea de trabajo en la prevención y el tratamiento adecuados de la EA es lo relativo a la
proteína ADAM10, perteneciente al grupo ADAM (A disintegrin and metalloprotease),
tiene actividad de alfa secretasa y participa en la génesis neuronal y extensión axonal, lo
que refleja el papel protector de la misma y, de esta manera, de la alfa secretasa en el
procesamiento metabólico de la Proteína precursora de amiloide (PPA). Un estudio
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concluyó en que el aumento de la proteína ADAM10 produce un incremento de los niveles
del fragmento soluble resultante del procesamiento de la PPA por la alfa secretasa (sPPAalfa)
(60). La liberación de sPPA-alfa puede incrementarse mediante la estimulación de la
proteína quinasa C, modulación característica de la alfa secretasa. La actividad de alfa
secretasa de la proteína ADAM10 puede estimularse también por la reducción del
colesterol. La BACE es la enzima limitante en la producción de A-beta; se trata de una
proteína de membrana que secciona a la PPA en su sitio beta y genera el extremo amino
terminal del péptido A-beta (1, 60).
Por otra parte la neuroplasticidad es la modificación de la traducción del ARN mensajero
de la PPA. La fenserina es un AchEIs que reduce los niveles de PPA, la secreción de sPPAalfa
y de A-beta mediante la regulación del ARNm de la PPA. Además, los AChIEs pueden
prevenir la apoptosis por un mecanismo relacionado con el de la nicotina y ha sido otra
línea de investigación y tratamiento (60).
También relacionado con el tratamiento se basa el efecto modulador de los receptores de
glutamato. El glutamato participa en el 70% de las sinapsis excitatorias del SNC. El efecto
está mediado, entre otros, por el receptor N metil D aspartato (NMDA) (55, 58—60),
ampliamente distribuido en la corteza cerebral y en el hipocampo, regio nes afectadas en la
EA. El receptor NMDA contribuye a la plasticidad neuronal e interviene en los procesos de
aprendizaje y memoria; su activación patológica conduciría a la degeneración neuronal
crónica; las células dañadas liberarían altos niveles de glutamato que podrían dañar otras
células por la sobreestimulación de los receptores NMDA. Estudios realizados que una
droga como la memantina, que bloquea los receptores NMDA refieren una reducción en la
neurotoxicidad y la apoptosis inducida por el A-beta en el hipocampo. Otra estrategia
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farmacológica consiste en la estimulación de un tipo diferente de receptores de glutamato
con el objetivo de mejorar la efectividad de las células que aún no fueron afectadas por la
EA (7, 55, 60)
Conclusión
A pesar de constar en la actualidad con varias estrategias posibles para prevenir y tratar la
EA, debe seguirse investigando en nueva s terapias, sobre todo en tratamientos basados en
las afectaciones a nivel celular y sináptico, pero todas deben ser consideradas desde la
óptica de que el SNC, no es un estructura estática .
Asimismo, existen datos alentadores sobre el uso de estructuras moduladoras del SNC
como la amígdala basolateral en la recuperación de funciones afectadas por la enfermedad
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Jacinto Luque Aguilar

Neuroplasticidad y Enfermedad de Alzheimer

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